Irène Frachon : le courage devant l'adversité

Irène Frachon, le médecin qui découvrit la « pharmaco-délinquance »

Pneumologue de formation, en poste au CHU de Brest, elle a notamment joué un rôle décisif dans l'affaire du benfluorex (ou Mediator), médicament commercialisé par les laboratoires Servier de 1976 à 2009 et qui aurait provoqué la mort d'au moins 500 malades.

23 AOÛT 2013 |  PAR MICHEL DE PRACONTAL

Lanceuse d'alerte du Mediator des laboratoires Servier, Irène Frachon a dû redécouvrir les faits, connus des experts mais recouverts d'une chape de silence, qui établissaient la toxicité du médicament. Ecrire son livre, être « dans la posture de dénoncer les actes de collègues » fut « très inconfortable ».

Irène Frachon n’aurait jamais dû devenir la lanceuse d’alerte du Mediator. Lorsqu’elle publie son livre-récit en juin 2010 – Mediator 150 mg, combien de morts ? – les dangers du médicament de Servier sont connus et démontrés depuis plus d’une décennie. On sait qu’il est apparenté à deux coupes-faims du même laboratoire, l’Isoméride et le Ponderal, retirés du marché mondial en 1997. On sait que le Mediator provoque, comme les deux autres produits, des hypertensions artérielles pulmonaires et des valvulopathies cardiaques. On sait que la molécule toxique est la norfenfluramine, et qu’elle est libérée dans le sang par le Mediator comme par l’Isoméride.

Et pourtant, sans Irène Frachon, il n’y aurait pas d’affaire Mediator. Car les effets du benfluorex, scientifiquement connus, ont été dissimulés sous un lourd couvercle de silence. Silence de Servier, qui n’ignore rien des caractéristiques de son produit. Mais aussi des autorités sanitaires qui ont laissé un médicament inutile et dangereux poursuivre sa carrière en pharmacie. Et ont toléré le tour de passe-passe consistant à vendre un anorexigène comme antidiabétique. Silence acheté à prix d’or par le laboratoire qui a payé certains experts, en a terrorisé d’autres, a mené une stratégie d’influence tous azimuts. Silence scellé par l’inertie générale du système de santé et son incroyable aptitude à ignorer les signaux d’alarme qui se sont succédé sans interruption à partir de 1995.

Irène Frachon aura été la première à oser soulever ce couvercle de silence. Pour y parvenir, elle a dû réécrire l’histoire du Mediator, ligne par ligne, puisque ceux qui savaient ne parlaient pas. Elle a dû reconstituer, étape par étape, les faits que les experts avaient choisi de taire. De son parcours du combattant, on a surtout retenu le courage d’avoir affronté le groupe Servier, son organisation redoutable et son bataillon d’avocats rompus à la procédure. Mais elle s’est heurtée aussi à un adversaire plus sournois : la rétention d’information, exercée parfois même par ceux qui, en principe, auraient dû être ses alliés.

Le premier déclic a lieu en juin 2006, lorsqu’elle remarque un article de la revue Prescrire qui critique le maintien sur le marché du Mediator, malgré sa parenté avec l’Isoméride. Cet article fait revenir Irène quinze ans en arrière. En 1990-91, jeune médecin, elle a fait son internat à l’hôpital Antoine-Béclère de Clamart, dans le service de pneumologie du professeur Pierre Duroux. Sous la direction de François Brenot et Gérald Simonneau, elle a appris à soigner une maladie du poumon rare et gravissime, souvent fatale, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

En 1991, Brenot et Simonneau ont détecté une série de cas d’HTAP chez des patientes ayant consommé de l’Isoméride, et ont publié leurs observations en 1993. Le travail de l’équipe d’Antoine-Béclère a amorcé le processus qui a conduit au retrait de l’Isoméride et du Ponderal. En 1997, aux Etats-Unis, Heidi Connolly démontre que l’Isoméride produit aussi des valvulopathies cardiaques. La découverte de ce deuxième risque, après celui d’HTAP, entraînera l’élimination des coupes-faims.

Irène Frachon n’a pas vécu personnellement l’histoire de l’Isoméride, même si elle en a conservé un souvenir vivace. De 1992 à 1996, elle travaille à l’hôpital Foch de Suresnes, et ne s’occupe plus guère de l’hypertension pulmonaire. Fin 1996, elle quitte la région parisienne pour rejoindre l’homme de sa vie dans le Finistère. Elle prend un poste d’attachée de recherche clinique au CHU de Brest. Puis elle participe à la création d’un centre de compétence spécialisé dans l’HTAP, qui démarre en 2005-2006.

En février 2007, des collègues de Saint-Brieuc lui adressent une patiente atteinte d’une hypertension pulmonaire sévère, qui souffre aussi d’obésité. En examinant son dossier, la pneumologue découvre que la patiente a pris du Mediator pendant dix ans. Elle repense à l’article de Prescrire. Elle se souvient d’un échange avec Gérald Simonneau, après le retrait de l’Isoméride : « Alors que je me réjouissais et le félicitais d’un combat durement gagné – l’interdiction de l’Isoméride – il s’agaçait de savoir le Mediator, commercialisé par le même laboratoire, maintenu sur le marché, malgré une parenté probable, écrit-elle. Cela m’avait paru incroyable. »

Irène Frachon constate que des cas d’HTAP associés au Mediator ont déjà été notifiés à la pharmacovigilance. Se pourrait-il que l’histoire de l’Isoméride se répète avec le Mediator ? Elle se lance dans une enquête méthodique, qui va devenir une obsession. Un de ses anciens collègues d’Antoine-Béclère, Marc Humbert, lui confirme que le Mediator « reste une préoccupation sans réponse ». Elle apprend que les pneumologues de Béclère « ont bien, ces dernières années encore, relevé quelques observations de femmes souffrant d’HTAP grave – dont l’une ayant nécessité une greffe pulmonaire – exposées au Mediator ».

En réalité, l’équipe de Béclère dispose d’une information nettement plus précise, qui n’est pas mentionnée dans le récit d’Irène Frachon. En 1999, une patiente a été soignée à l’hôpital Antoine-Béclère pour une HTAP, alors qu’elle avait été exposée au Mediator, mais ni à l’Isoméride ni au Ponderal. C’était le premier cas « Mediator pur ».

Dans sa lettre de sortie, datée de juillet 1999, le médecin qui a suivi cette patiente précise : « Le Mediator (benfluorex) est une molécule assez proche de la fenfluramine (molécule de l’Isoméride) avec en particulier un métabolite commun avec la fenfluramine. Cette molécule est classée aux Etats-Unis parmi les amphétamines anorexigènes, et une enquête récente de pharmacovigilance en France a permis d’individualiser 11 cas possibles d’HTAP en rapport avec la prise de cette molécule (mais toujours en association avec des anorexigènes). » 

"Je découvre la réalité du charnier"

Le cas de la patiente de 1999 constitue une preuve très forte du lien entre Mediator et HTAP, et cela n’a pas pu échapper à l’équipe d’Antoine-Béclère. Il est difficile de comprendre pourquoi, lorsqu’Irène Frachon questionne ses anciens collègues en 2007, ce qui apparaît comme une quasi-certitude en 1999 est devenu une « préoccupation sans réponse ».

« Mes collègues m’ont dit avoir fermement alerté l’Afssaps en 1999, mené une enquête auprès de leurs patients sans résultat probant et finalement renoncé, peut-être aussi par lassitude face à Servier, commente la pneumologue. Du coup je me dis que s’ils ont gagné la première manche face au labo, celui-ci a marqué de sacrés points dans la deuxième ! »

En 2008, Irène Frachon cherche à élucider la parenté chimique entre Mediator et Isoméride. Elle met la main sur un document établi par Servier et communiqué en 1998 à l’Afssaps (Agence française pour la sécurité sanitaire des produits de santé, devenus l’Ansm). Ce document précise que le Mediator possède deux métabolites principaux, dont la norfenfluramine, qui est aussi un métabolite de l’Isoméride. D’autre part, elle a lu des articles américains qui montrent que la molécule responsable de la toxicité de l’Isoméride est la norfenfluramine. En bonne logique, cela implique que le Mediator doit avoir les mêmes effets toxiques que l’Isoméride.

Ce raisonnement, les experts de l’Afssaps l’ont fait dix ans plus tôt. Lors d’une réunion tenu le 30 avril 1998, le Comité technique de pharmacovigilance s’inquiète : « La métabolisation du benfluorex dans l’organisme entraîne la formation de norfenfluramine, métabolite apparenté à la fenfluramine, elle-même impliquée dans l’apparition d’hypertensions pulmonaires graves. »  Six mois plus tard, le Comité technique examine les données d’une enquête sur les effets indésirables du Mediator effectuées par le Centre régional de pharmacovigilance de Besançon. Dans le compte rendu, daté du 10 septembre, on peut lire que « les concentrations de norfenfluramine sont identiques pour des doses équivalentes de fenfluramine et de benfluorex. »

L’Afssaps s’est endormie sur les comptes rendus accablants de 1998. Irène Frachon n’y a pas accès en 2008. Avec l’aide de la pharmacologue du CHU de Brest, Dominique Carlhant-Kowalski, elle finit par retomber sur la conclusion des experts dix ans plus tôt : des doses équivalentes de Mediator et d’Isoméride libèrent la même quantité de norfenfluramine, de sorte que l’on peut s’attendre aux mêmes effets indésirables.

Cette logique n’avait évidemment pas échappé aux dirigeants du groupe Servier, qui ont mis en place de longue date un contre-feu. Irène Frachon va l’expérimenter au printemps 2008, alors qu’un cadre du laboratoire, Pierre Schiavi, est en visite au CHU de Brest. Dominique Carlhant-Kowalski l’interroge sur le Mediator et la norfenfluramine. Schiavi répond par un mail daté du 7 avril 2008, qui affirme : « Mediator 150 mg se distingue radicalement des fenfluramines (et donc de l’Isoméride) tant en termes de structure chimique et de voies métaboliques que de profil d’efficacité et de tolérance. »

La contradiction est flagrante entre le document ancien retrouvé par Dominique Carlhant-Kowalski et le mail transmis par Schiavi, qui exprime la position « officielle » du laboratoire. Pour Irène Frachon, c’est une révélation brutale : « En avril 2008, j’ai compris que je n’étais plus dans la vie “normale », mais en face de la “pharmacodélinquance”.  C'est très dur mentalement d'accepter que l'on a vraiment basculé côté “polar”, tellement c'est inimaginable. Inimaginable d'oser penser que Servier a sciemment exposé les patients pendant des années à des taux dangereux de norfenfluramine, après l'Isoméride. Je pensais que le laboratoire faisait “profil bas” depuis ce premier drame, bien qu'étant passé entre les gouttes. »

Le discours de Servier ne peut cependant pas éliminer les observations. Elles montrent que le Mediator, comme l’Isoméride, provoque à la fois des HTAP et des valvulopathies cardiaques. A Brest, Irène Frachon a repéré une première HTAP sous Mediator en février 2007. Elle en identifie rapidement deux autres. Puis, fin 2007, le cardiologue Yannick Jobic, avec qui elle collabore étroitement, diagnostique une valvulopathie cardiaque chez une femme elle aussi exposée au Mediator.

Ce n’est que le début : en 2008, d’autres valvulopathies sont détectées à Brest. Au cours du premier trimestre 2009, Irène Frachon interroge systématiquement la base de données du CHU de Brest. Elle retrouve une quinzaine de cas. Seulement depuis que le système informatique fonctionne, et pour la seule région brestoise. Combien pour toute la France, depuis la mise en vente du médicament ? Elle réalise l’ampleur du drame sanitaire. « Le printemps 2009 est une deuxième date importante, dit la pneumologue. C’est à ce moment que je prends conscience de l’importance du nombre de victimes. Je découvre la réalité du charnier. »

Dix ans plus tôt, la première valvulopathie associée au Mediator était diagnostiquée par un cardiologue de Marseille, le docteur Georges Chiche. Irène Frachon n’en a pas entendu parler. En effectuant des recherches sur Internet, elle a appris qu’un cas avait été diagnostiqué en Espagne en 2003, et un autre à Toulouse en 2006. Tous deux ont fait l’objet de publications scientifiques. Pas celui de 1999. Il a été signalé à la pharmacovigilance, mais l’information s’est « évaporée » au cours du temps…

Auditionné en 2011 par le sénateur François Autain dans le cadre de la mission d’information sur le Mediator, le professeur Gérald Simonneau lâche cette phrase lapidaire : « En 1999, on rapportait un cas de valvulopathie, un cas d’HTAP, tout le monde savait que le produit dégageait de la norfenfluramine, les diabétologues estimaient que le Mediator était un mauvais produit : la messe aurait dû être dite ! »

Sauf que cette messe, personne ne l’a dite, pas même l’équipe d’Antoine-Béclère, la première à avoir décelé le danger de l’Isoméride. Et certainement pas l’Afssaps, qui avait pourtant tous les éléments en main pour, au minimum, imposer la suspension de l’autorisation du médicament.

Lorsque, le 7 juillet 2009, Irène Frachon présente ses données devant la Commission nationale de pharmacovigilance de l’Afssaps, l’accueil n’a rien d’enthousiaste. La Commission ne prend aucune mesure de suspension du Mediator et demande de nouvelles études pharmaco-épidémiologiques avant de se prononcer. Pendant l’été, Irène Frachon réalise avec ses collègues du CHU de Brest une étude cas-témoin qui démontre que le Mediator multiplie le risque de valvulopathie par 17.

"l'Ange blanc contre le Bourreau de Béthune !"

« Je la présente à l’Afssaps le 29 septembre 2009, raconte la pneumologue. L’équipe Servier est là, au complet, et descend mon travail, laissant entendre que l’étude est falsifiée. Personne ne moufte. A ce moment, je comprends que je ne serai pas protégée par les autorités de santé, que je suis en première ligne et qu’il n’y a pas de filet de protection. »

Malgré cette situation peu favorable, les résultats d’Irène Frachon sont confirmés par ceux d’une autre étude menée par le laboratoire et d’une troisième de la Caisse nationale d’assurance maladie. En novembre, le Mediator est enfin retiré du marché.

Mais le médecin se rend compte que cette victoire n’est pas suffisante. Le médicament a été retiré en catimini, l’Afssaps a diffusé une information succincte. La pneumologue craint que le silence ne s’installe à nouveau, que les victimes se retrouvent isolées face au rouleau compresseur procédurier du groupe Servier. Elle décide d’écrire un livre pour porter le débat sur la place publique. Charles Kermarec, fondateur des éditions Dialogues, accepte de publier dans un délai très court. Mediator 150 mg, combien de morts ? paraît début juin 2010.

La riposte de Servier ne se fait pas attendre. Quelques jours après la parution, la force de frappe des avocats du groupe se manifeste : un jugement interdit le sous-titre « combien de morts ? » Il faut réimprimer, la référence du livre est modifiée. Effet désastreux sur les ventes en librairie.

Irène Frachon s’attendait à être attaquée par le laboratoire. Elle était moins préparée aux agressions des experts de l’Afssaps, furieux de voir leur rôle exposé au grand jour. Des mails vengeurs fusent. La pneumologue les découvre avec consternation. « Il ne lui manque plus que la cagoule pour nous jouer l’Ange blanc contre le Bourreau de Béthune ! » écrit un membre de la Commission nationale de pharmacovigilance. Un autre lui répond : « Je n’ai pas lu le livre. Je trouve ce procédé calomnieux. Il n’est pas convenable de citer nommément dans un livre. On ne critique pas sans savoir. On n’accuse pas sans preuve… »

Un troisième expert déclare : « Il m’apparaît fondamental que l’agence forme un corps »… Et ajoute à propos de la lanceuse d’alerte : « Pour l’auteur, elle me donne l’impression de ces petits soldats (mais il en a fallu pendant la guerre) qui sont convaincus qu’ils ont tout compris et que si la terre tourne c’est grâce à eux. »

Un autre mail résume ce qui irrite les experts : « Le livre et certains articles de presse grand public accusent l’Afssaps, les commissions et les experts d’avoir fait traîner l’affaire, de n’avoir pas écouté le “whistleblower”, empêtrés qu’ils étaient dans des conflits d’intérêt. Je trouve personnellement scandaleuse cette communication qui donne encore une fois de l’Agence et de tous ceux qui travaillent pour elle une image lamentable. »

C’est à cette occasion qu’Irène Frachon découvre le terme « whistleblower » (lanceur d’alerte) : « Je ne connaissais pas le terme, dit-elle. J’ai cliqué sur Internet et j’ai découvert qu’il existait un statut du lanceur d’alerte. Si je l’avais su au départ, cela m’aurait aidée à légitimer ma démarche. Publier le livre était une transgression profonde des normes de mon milieu professionnel. Entre médecins, on ne se critique pas. Pour moi, c’est très inconfortable d’être dans la posture de dénoncer les actes de collègues. »

En fait, le livre d’Irène Frachon dénonce davantage le fonctionnement d’un système que les agissements d’individus. On y cherchera en vain la liste des acteurs mis en examen par les juges d’instruction du Pôle santé de Paris. Mais il est vrai que jusqu’ici, personne n’avait mis en cause l’Afssaps et les conflits d’intérêt des experts.

Pendant l’été 2010, Irène Frachon vit des moments difficiles. «  J’avais peur que le livre soit étouffé, je m’attendais à un procès par page, raconte-t-elle. Avec mon avocat, j’avais préparé un dossier très précis, des documents pour étayer chaque affirmation. J’ai passé trois mois angoissants, à attendre la fin du délai pour les plaintes en diffamation. »

Une fois n’est pas coutume, le salut viendra d’un politique, Gérard Bapt, député socialiste en Haute-Garonne, qui présidera plus tard la mission d’information sur le Mediator de l’Assemblée nationale. Bapt se saisit du dossier, bombarde de courriers le directeur de l’Afssaps, Jean Marimbert. A force d’insistance, il obtient la divulgation de plusieurs documents importants, notamment les deux rapports de 1998 qui montrent que les experts avaient, dès cette époque, la connaissance des risques du Mediator.

Fin août 2010, Gérard Bapt publie une tribune dans Le Monde qui reprend le titre initial d’Irène Frachon : Mediator : combien de morts ?  L’Afssaps se décide alors à commander à la Cnam une étude de mortalité qui montre que le bilan global du Mediator devrait s’établir entre 500 et 1000 morts. Le Figaro publie ces chiffres mi-octobre 2010. L’affaire est lancée. Les articles de presse et les émissions de télévision se multiplient. Xavier Bertrand, nouveau ministre de la santé, annonce la publication d’un rapport de l’Igas pour le 15 janvier, puis la création d’un fonds d’indemnisation des victimes du Mediator.

« Sans Bapt, l’affaire aurait pu faire pschitt, estime Irène Frachon. On ne mesure pas la puissance d’intimidation des laboratoires Servier. Ils ont une façon de fonctionner totalitaire, paranoïaque, violente. C’est la Stasi. Ils font peur parce que s’en prendre à eux, c’est s’exposer à une source d’emmerdement maximum. Personne n’a envie de se les coltiner. Ça fait six ans qu’ils dévorent ma vie…»